La resistencia a la insulina es un estado patológico de respuesta celular inapropiada a la hormona insulina en células insulinodependientes como adipocitos, células del músculo esquelético y cardiomiocitos, lo cual produce alteraciones en el metabolismo glucídico, lipídico y proteíco. Esto hará que esté presente en muchas fisiopatologías de diferentes desórdenes metabólicos como obesidad, dislipidemia aterogénica, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, hipertensión y aterosclerosis, síndrome de ovarios poliquísticos, hígado graso no alcohólico y algunos casos de diabetes tipo 1.
¿Cómo se crea la insulina?
La insulina es liberada por las células beta del páncreas en respuesta a un aumento de los niveles plasmáticos de glucosa y aminoácidos, normalizándolos a sus niveles fisiológicos.
La insulina se produce en las células beta del páncreas como preproinsulina, para convertirse posteriormente en proinsulina que serán almacenados en gránulos secretores después de ser embalados en el aparto de Golgi. Dentro de estas vesículas las proteasas convertirán la proinsulina en insulina madura, preparada para ser secretada.
¿Qué generará su liberación?
La liberación de insulina es estimulada principalmente por la entrada de glucosa en las células beta hepáticas a través de la difusión facilitada por GLUT-2. La fosforilación de la glucosa a G6P en las células beta será el sensor de la glucosa donde controlará la cantidad liberada de glucosa.
¿Cómo funciona la insulina?
Las vías de señalización de la insulina se desencadenan por la unión de la insulina al
receptor de insulina transmembrana, una tirosina quinasa compuesta por cadenas α y β y su activación por IGF I y II, así como por la insulina. Esta unión generará cambios estructurales, que acabarán activando señales de transducción que permitirán la entrada de la glucosa a nivel celular, entre ellas la translocación del transportador GLUT-4.
¿Qué función ejerce?
Su principal función es mantener la homeostasis glicémica y de otros sustratos energéticos. De esta forma, después de cada comida la insulina suprime la liberación de ácidos grasos libres mientras que favorece la síntesis de triglicéridos en el tejido adiposo. Por otra parte, inhibe la producción hepática de glucosa, mientras que promueve la captación de glucosa por el tejido muscular esquelético y adiposo.
En un estado de RI, la acción de esta hormona a nivel celular está reducida, lo que aumenta la secreción de insulina. Esto permite compensar el defecto en la acción tisular y así mantener la homeostasis glicémica. Este fenómeno generará estado hiperinsulinémico, el cual es característico en sujetos con RI, particularmente después de una comida alta en carbohidratos.
¿Qué causas puede desencadenar Resistencia a la Insulina?
La Resistencia a la Insulina puede ser fisiológica (embarazo, pudertad o adulto mayor) o patológica, donde en esta última las causas pueden ser múltiples, incluyendo genéticas, ambientales y secundarias a fármacos o algunas patologías.
En la sociedad actual la Resistencia a la Insulina está fuertemente asociada a la obesidad, al sedentarismo y a dietas poco saludables, donde la combinación de estas 3 variables nos llevará a un aumento de citoquinas inflamatorias (TNF- α, IL-6, PAI-1, resistina, angiotensinógeno) por parte del adipocito visceral y una disminución de la adiponectina, quiene tiene un rol insulinosensibilizante.
- El aumento de mediadores inflamatorios, particularmente Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-alfa), monocito quimiostáctico proteína 1 (MCP-1), proteína C reactiva (PCR) y las interleucinas, repercutirá en la sensibilidad a la insulina.
Por lo tanto, un estado inflamatorio crónico leve o moderado como ocurre en la obesidad será determinante para desencadenar la resistencia a esta hormona. A nivel tisular y particularmente en el tejido adiposo, se caracteriza por infiltración de células inmunes. A nivel molecular, diversos tipos celulares (adipocitos, células endoteliales, leucocitos, células hepáticas, célula Beta pancreática, neuronas, entre otras) manifiestan una mayor unión de factores de transcripción pro-inflamatorios (por ejemplo el factor nuclear kappa Beta o NFKB) a elementos de respuesta nuclear.
Entre los marcadores inflamatorios mencionados vemos que:
- El TNF-α altera la señalización de la insulina a través de la fosforilación de serina de IRS-1, lo cual reducirá la expresión de GLUT-4 disminuyendo así la entrada de glucosa en las células.
- La IL-6 generada por el tejido adiposo induce la degradación IRS (Sustratos del Receptor de Insulina).
- La activación de las vías IKKβ /NF ‐κB y JNK es un posible vínculo entre la inflamación y la resistencia a la insulina, donde el aumento de la actividad celular de estos factores de transcripción proinflamatorios deteriorarán la señalización de la insulina.
- En estado basal, el factor de transcripción NFKB está inactivo en el citosol, unido a su inhibidor IKB, lo que le impide migrar al núcleo. En respuesta a una señal externa pro-inflamatoria (ej. TNF-alfa), la proteína IKK induce la degradación de IKB, dejando a NFKB libre para migrar al núcleo, transmitiendo así la señal inflamatoria. Sin embargo, la proteína IKK también fosforila al sustrato del receptor de insulina 1 (IRS1). Esta generará como mencionamos también en el TNF-alfa la inhibición de la transducción de la señal insulínica, determinando una menor translocación del transportador de glucosa 4 (GLUT4) desde el citosol a la membrana celular, disminuyendo así la captación de la glucosa sanguínea.
- Una menor densidad mitocondrial y síntesis de ATP en el músculo esquelético, se asocia a una disfunción mitocondrial en el músculo esquelético en personas con resistencia a la insulina, con menor capacidad oxidativa de ácidos grasos. Esa densidad mitocondrial se puede modificar gracias al ejercicio físico.
- La acumulación de grasa a nivel muscular, tanto diglicéridos como las ceramidas, interactúan con proteínas específicas de IRS-1, lo cual atenuará la actividad de señal insulínica.
- El exceso de tejido adiposo, tanto visceral como subcutáneo, se relaciona de forma directa con la resistencia a la insulina. Los adipocitos se consideran células endocrinas que permite liberación de mediadores inflamatorios como leptina, TNF-α y adiponectinas, así como el inhibidor-1 del activador del plasminógeno, angiotensinógeno y hormonas esteroides activas como estrógeno y cortisol todos de los cuales están relacionados con Ia Resistencia a la insulina.
- Los ácidos grasos libres circulantes tendrán un efecto pro-inflamatorio debido a su capacidad de unirse a los receptores de membrana como TLRs (toll-like receptors). Receptores que mediarán la respuesta inmune y donde su activación activará al NFKB mencionado anteriormente, con la consiguiente liberación de citoquinas pro-inflamatorias.
- Un exceso de estrés oxidativo también se asocia a una mayor resistencia a la insulina, donde el aumento de radicales libres y la ausencia de antioxidantes en los adipocitos y las células del músculo esquelético serán claves para que haya un aumento de dicho estrés. De ahí la importancia de una buena dieta que contenga buen contenido en antioxidantes para poder contrarrestar el estrés oxidativo que se genera en nuestro organismo.
- La degradación acelerada de la insulina puede ser otras de las causas de la resistencia a la insulina, donde este fenómeno se aprecia en mayor medida en el tejido graso y células musculares de pacientes diabéticos.
- La capacidad de los receptores de insulina para unirse a ligandos es clave para la señalización adecuada de la insulina. Esta puede verse reducida debido a mutaciones o por anticuerpos autoinmunes contra receptores de insulina.
- GLUT-4 juega un papel clave en el transporte de glucosa a las células insulinodependientes y cualquier defecto puede afectar su correcto funcionamiento. En este caso, se han apreciado mutaciones comprometen su funcionamiento.
- Cierto estímulos, como la hiperglucemia, estrés oxidativo y agentes farmacológicos, pueden comprometer el funcionamiento del retículo endoplasmático provocando un estrés que causará interrupciones en el plegamiento de proteínas, lo cual predispondrá a la inflamación y a la acumulación de lípidos. Afectará negativamente señalización de la insulina, a su biosíntesis y en el funcionamiento de las células beta.
¿Qué podemos hacer para mejorar algunas de las causas mencionadas anteriormente?
A día de hoy sabemos que cambios en los hábitos alimenticios como el aumento de actividad física serán esenciales para contrarrestar pérdida de sensibilidad a la insulina.
En lo que respecta a la intervención dietética sabemos que reducir (<10%) o suprimir los alimentos saturados o trans (principalmente comidas procesadas, alimentos fritos, bollería industrial, fast food…) favorecen una mejoría en la insulinosensibilidad.
Al igual que las grasas monoinsaturadas (aguacate, aceitunas, frutos secos y aceite de oliva) mejorarán la insulinosensibilidad.
El aporte de grasas poliinsaturadas en forma de omega 3 (pescado azul y frutos secos) reducirán en nivel de triglicéridos y los parámetros inflamatorios.
La ingesta de alimentos de bajo índice glucémico producen mejorías en parámetros de RI a corto plazo.
Habrá que ir con cuidado con la fructosa, ya que a pesar de tener un índice glucémico bajo, la mayor parte de su metabolismo ocurre en el hígado y sólo una pequeña fracción se transforma en glucosa disponible, de ahí que para personas con RI y con cierto grado de obrepeso, no sea aconsejable abusar de este tipo de alimento, ya que una ingesta elevada generará una acumulación de grasa visceral, mayor alteración del perfil lipídico y por consecuencia, un aumento de la resistencia a la insulina.
Dietas donde con bajo aporte de Carbohidratos (<40% de las calorías totales diarias) tiene efectos a medio plazo en la mejora de la reducción de la glicemia, insulinemia, niveles de transaminasas, triglicéridos y parámetros inflamatorios.
La introducción de la fibra dietética en nuestras comidas diarias en forma de vegetales, generará una reducción de la glicemia e insulinemia después de una carga de glucosa y disminuirá a su vez los niveles de colesterol LDL.
El último aspecto a tener en cuenta, será la influencia de los antioxidantes sobre el control de la homeostasis glicémica y sensibilidad insulinica. Como comentamos anteriormente, el estrés oxidativo jugará un papel importante, donde se requerirá un mínimo de estrés oxidativo (fisiológico) para promover una adecuada transducción de señal insulínica. El problema viene cuando dicho estrés se ve aumentado por un metabolismo desbordado por un entorno excesivamente pro-inflamatorio y pro-oxidativo. De ahí que la introducción de frutas y verduras frescas será esencial para mejorar la capacidad antioxidante de nuestro organismo para hacer frente al estrés oxidativo desmesurado.
La Actividad Física probablemente es la medida más efectiva para reducir la RI, ya que induce la expresión y traslocación del transportador GLUT-4, lo que favorece la utilización periférica de la glucosa. Además, la liberación de mioquinas vistas en entradas anteriores, favorecerá la secreción de insulina.
¿Qué tipo de Actividad Física debemos hacer para mejorar la sensibilidad a la insulina?
- Ejercicio de fuerza: 2-3 veces a la semana, series de 8-10 repeticiones al 60% de 1RM.
- El entrenamiento de fuerza en estas proporciones mantenido en el tiempo, aumenta las concentraciones de GLUT4 y su translocación en un 30-70% y aumenta la sensibilidad a la insulina entre 10-48%.
- Ejercicios anaeróbicos de alta intensidad:2 veces a la semana en forma de intervalos de 1 minuto, donde podemos emplear varios ejercicios de desplazamiento (correr, bici, nadar, remo…) o de sobrecarga (ejercicios funcionales en formato de circuit training) que requieran una mayor intensidad, intensidades entre 60-90% vo2 max.
- Sabemos que los ejercicios Hiit tienen una mayor activación de vía AMPK.
- El Hiit mejora el control glucémico, disminuye la resistencia a la insulina, mejora la función de las células β pancreáticas y además reduce la grasa abdominal.
- Ejercicio aeróbico intenso al 70% vo2max. durante 45’
activa TBC1D1 y 2, y el sustrato AKT de AS160, lo que indica efectos positivos para la vía dependiente e independiente de la insulina.
- Ejercicio aeróbico: mínimo 150’ de intensidad moderada semanal (40-55% vo2 max) en forma de caminata enérgica, trote liviano, ciclismo recreativo o algo similar.
- El entrenamiento aeróbico al 60-70% vo2 max. mejora la concentración de transportadores GLUT4 en las membranas de las células musculares.
- Combinación de trabajo aeróbico/anaeróbico con ejercicios de fuerza: son los más efectivos para mejorar la sensibilidad a la insulina.
Realizar Actividad Física de mínimo 30 minutos al día, al menos 5 días a la semana mejoró entre un 31% a 46% el riesgo de sufrir RI.
Por lo tanto, habrá causas que desarrollarán Resistencia a la insulina en las cuales no podremos hacer nada, ya que no dependen de nosotros, pero habrá otras en las cuales nuestros actos serán esenciales para evitar/prevenir que suceda. De ahí que tener el foco de atención en nuestra forma de vivir, nuestra manera de comer, nuestras ganas de movernos será vital para darle a nuestro cuerpo aquello para lo que está hecho, moverse, reponer lo gastado con buenos alimentos y un buen descanso.
¡Salud!